Nat Biotechnol:新研究拓宽碱基编辑器的靶向范围
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Nat Biotechnol:新研究拓宽碱基编辑器的靶向范围

来源:作者:人气:-发表时间:2019-07-22 13:59:00【
 

基因组编辑技术CRISPR/Cas9被《科学》杂志列为2013年年度十大科技进展之一,受到人们的高度重视。CRISPR是规律间隔性成簇短回文重复序列的简称,Cas是CRISPR相关蛋白的简称。CRISPR/Cas9是由一种原始的细菌免疫系统改编而成的,它的作用方式是首先在基因组的一个靶位点上切割双链DNA。

 Nat Biotechnol:新研究拓宽碱基编辑器的靶向范围

 
 
在CRISPR/Cas9系统中,酶Cas9在DNA靶位点上进行切割,其中这种靶位点是这样确定的:一种被称作CRISPR RNA(crRNA)的RNA分子利用它的一部分序列与另一种被称作tracrRNA的RNA分子通过碱基配对结合在一起,形成嵌合RNA(tracrRNA/crRNA),然后,借助crRNA的另一部分序列与靶DNA位点进行碱基配对,以这种方式,这种嵌合RNA就能够引导Cas9结合到这个靶位点上并进行切割。在实际应用时,人们可以将tracrRNA和crRNA作为两种向导RNA(gRNA)或者融合在一起形成单向导RNA(single guide RNA, sgRNA),并被用来引导酶Cas9结合到靶DNA序列上并进行切割,其中Cas9与sgRNA一起被称作Cas9-sgRNA系统。


此外,CRISPR/Cas9系统靶向识别和切割与前间隔序列邻近基序(protospacer adjacent motif, PAM)相邻的特定DNA位点。作为一种最为频繁用于基因组编辑的Cas9酶,来自酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)的Cas9(SpCas9)仅识别作为PAM的NGG序列(简称NGG PAM,其中N代表任何一种碱基),这就限制了基因组中能够被靶向的区域。


与CRISPR/Cas9相比,碱基编辑并不切割DNA双螺旋,而是在组成DNA或RNA的四个碱基中,利用酶精确地重新排列其中的一个碱基上的一些原子,从而将这个碱基转化为一个不同的碱基,同时不改变其周围的碱基。这种能力大大增加了改变遗传物质的选择手段。2017年,通过碱基编辑器编辑单个碱基的技术入选2017年《科学》杂志“科学十大突破”。


基于CRISPR的工具彻底改变了我们靶向与疾病相关的基因突变的能力。CRISPR技术包括一系列不断增长的能够操纵基因及其表达的工具,包括利用酶Cas9和Cas12靶向DNA,利用酶Cas13靶向RNA。


碱基编辑要求靶序列满足Cas9结构域的PAM需求,并且靶核苷酸位于碱基编辑器的编辑窗口内。在一项新的研究中,为了增加碱基编辑器的靶向范围,来自美国布罗德研究所、哈佛大学和加州大学伯克利分校的研究人员设计出六种优化的腺嘌呤碱基编辑器(ABEmax变体),它们使用与非NGG PAM(non-NGG protospacer adjacent motif)相容的SpCas9变体。相关研究结果近期发表在Nature Biotechnology期刊上,论文标题为“Circularly permuted and PAM-modified Cas9 variants broaden the targeting scope of base editors”。


为了增加非NGG PAM中可修饰的靶碱基的范围,这些研究人员使用环状排列的Cas9变体产生了4种胞嘧啶碱基编辑器和4种腺嘌呤碱基编辑器,编辑窗口从大约4个5核苷酸扩展到高达大约8个9核苷酸,并且这会减少副产物的形成。


总之,这组碱基编辑器改善了胞嘧啶和腺嘌呤碱基编辑的靶向范围,这就为碱基编辑技术的更广泛应用提供了一种强有力的工具。

 
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